Валентности для взаимодействия с АГ

Fc-фрагмент

В этих участках содержатся аминокислоты, из которых строится антигенсвязывающий участок антитела. Три гипервариабельных участка перемежаются со значительно менее вариабельными участками, называемыми каркасными. Таких участков четыре.

Н-цепи молекул иммуноглобулина построеныиз одного концевого V-домена и нескольких (обычно трех или четырех) С-доменов. В состав Н-цепей входит шарнирный участок, который, отделяя первый С-домен от второго, обуславливает гибкость молекулы. V-область H-цепи аналогична V-области L-цепи. Таким образом, антигенсвязывающий участок отдельной молекулы антитела (активный центр) образуют специализированные сегменты V-областей как Н-цепей, так и L-цепей. По своей структуре эти участки гомологичны антигенной детерминанте. Количество активных центров в молекуле иммуноглобулина определяет его валентность.

Н-цепи молекул иммуноглобулина делятся на несколько классов: μ, α, γ, ε и т.д. Полная молекула иммуноглобулина состоит из двух Н- и двух L-цепей. Обозначается молекула иммуноглобулина в зависимости от того, какую Н-цепь она содержит. Таким образом, существуют Ig M, Ig G, Ig A, Ig E , Ig D – антитела.

Константные области Н-цепей, будучи различнымиу разных классов иммуноглобулинов, определяют особые биологические функции каждого класса антител.

Ig M– пентамер. Это самый активный иммуноглобулин, так как содержит 10 активных центров. Его молекулярная масса значительно превышает таковую других классов иммуноглобулинов. Ig M обеспечивает первичный иммунный ответ; первым синтезируется в организме плода и первым появляется в сыворотке крови при инфекции и после иммунизации людей большинством антигенов; способствует фагоцитозу (увеличивает).

Ig G- классические антитела, имеют два активных центра. Они составляют основное количество (около 80 %) сывороточных иммуноглобулинов, образуются на высоте первичного иммунного ответа и при повторном введении антигена, то есть обеспечивают вторичный иммунный ответ; обладают высокой скоростью связывания с антигеном, особенно бактериальной или вирусной природы, нейтрализуют токсины, активируют фагоцитоз; участвуют в патогенезе сывороточной болезни и аутоиммунных заболеваний. Ig G являются единственным классом антител, проникающим через плаценту в организм плода.

Ig A – секреторные антитела, валентность от 4 до 6. В секретах Ig A обычно содержатся в виде димеров. Секреторные Ig A вырабатываются лимфоидными клетками слизистых оболочек дыхательных путей, полости рта, кишечника, мочевыводящих путей, содержатся в молозиве, слюне, слезах, слизи кишечника, поте. Секреторные антитела имеют существенное значение при местном иммунитете.

Ig E – реагины, имеют два активных центра, обладают способ­ностью фиксироваться на клетках различных органов и тканей, несут основную ответственностьза аллергические реакции (гиперчувствительность немедленного типа - ГНТ).

Ig D– антитела, функционирующие исключительно в качестве мем­бранных антигенных рецепторов В-лимфоцитов.

Молекулы каждого класса иммуноглобулинов могут существовать как в виде антител, так и в виде молекул, прикрепленных к клеточной мембране. В последнем случае они служат рецепторами В-лимфоцитов. Рецепторы подавляющего большинства В-лимфоцитов относятся к Ig M и Ig D классам. Способность иммуноглобулинов функционировать в виде секретируемых белков и стабильных мембранных рецепторов обеспечивается структурными различиями в концевых участках этих молекул. В мембранной форме имеется гидрофобный участок, встроенный в мембрану, и короткий цитоплазматический участок. Именно эти химические особенности и обеспечивают сродство между рецепторами В-клетки и продуктом секрециитех антителообразующих клеток,которые изнее дифференцируются.

КЛЕТКИ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ

Иммунную систему можно рассматривать как совокупность центральных (первичных) и периферических (вторичных) представительств (лимфоидных органов). Классически, к центральным органам относят тимус, костный мозг и аналог сумки Фабрициуса птиц, а к периферическим – селезенку, лимфатические узлы, лимфоидные образования кишечника, миндалины, циркулирующую популяцию лимфоцитов крови и лимфы. В последнее время в литературе появилось много информации об участии в дифференцировке клеток иммунной системы печени, особенно в период созревания плода. В центральных органах иммунитета происходит созревание лимфоцитов, а в периферических – их функциональная дифференцировка, формируются субпопуляции лимфоцитов (группы, выполняющие определенную функцию) и происходит взаимодействие их с антигеном.

Общеизвестно разделение лимфоидной популяции на В- и Т-систему . Первая включает пре-Вклетки, незрелые В-клетки, зрелые В-лимфоциты, активированные В-клетки, антителообразующие (плазматические) клетки. В составе Т-клеточной системы те же авторы выделяют пре-Тлимфоциты, тимоциты (ранние, кортикальные и медуллярные), категории Т-хелперов, Т-супрессоров, цитотоксических Т-клеток как зрелых, так и активированных. Особую группу составляют естественные киллеры (ЕК). Все названные клетки представляют собой структурную организацию иммунной системы, объединяющую регуляторные и эффекторные клетки в субпопуляции.

Субпопуляционная структура (субпопуляция) – это совокупность данных о возможных типах клеток, а также о количественной доле этих типов в общей популяции лимфоцитов крови человека.

Вся субпопуляционная совокупность лимфоидных клеток крови человека реализуется в многоступенчатом механизме образования и дифференцировки из полипотентной стволовой кроветворной клетки (ППСК).

В-клеточная линия формируется в костном мозге из предшественников В-клеток (пре-В-лимфоциты), последние характеризуются способностью к синтезу и содержанию в цитоплазме тяжелых цепей IgM . Способность к синтезу легких цепей IgM и появление этих иммуноглобулинов на поверхности клеток характерно для следующей стадии костномозговой дифференцировки - переходу в незрелый В-лимфоцит. Наконец, наличие на мембране клеток одновременно молекул IgM и IgD расценивается как признак зрелости В-лимфоцита, его способности к активации под действием антигена, митогенных стимулов, различных цитокинов. В качестве признака дифференциации пре-В клеток в В-лимфоциты рассматривается и экспрессия на поверхности В-клеток рецепторов к С3-компоненту комплемента (С3b, C3d), появление которых связывают со способностью этих клеток к активации. В-лимфоциты составляют 3-26% циркулирующего лимфоидного пула.

Наиболее важный продукт В-лимфоцитов - это обладающие огромным разнообразием антитела, называемые также иммуноглобулинами.

Молекулы иммуноглобулинов не синтезируются никакими другими клетками организма, и все многообразие их обусловлено образованием нескольких миллионов клонов В-клеток. В каждом из этих клонов генетически запрограммирована способность продуцировать иммуноглобулины одной определенной антигенной специфичности, В-лимфоциты первоначально развиваются из гемопоэтической стволовой клетки, способной к самовоспроизведению. Однако ее свойства мало изучены. В ряду дифференцировки В-лимфоцитов первым элементом, который можно выявить прямым наблюдением, является предшественник В-клетки (пре-В-клетка), На мембране пре-В-клетки нет рецепторов для антигена, но в цитоплазме содержится, по крайней мере, одна из цепей молекулы антитела - тяжелая цепь иммуноглобулина. Пре-В-клетки дифференцируются в В-клетки. Зрелые В-клетки отличаются от пре-В-клеток тем, что на их мембранах имеются BCR рецепторы для антигена; при связывании антигена с этими рецепторами клетка активируется. Для такой активации обычно нужно, чтобы одновременно со связыванием антигена В-клетка вступила во взаимодействие со специфической хелперной Т-клеткой или, чтобы она связала определенные растворимые факторы роста и дифференцировки. Т-хелпер обуславливает специализацию В-лимфоцитов в направлении формирования антителообразующих плазмоцитов, которые вырабатывают и выделяют в кровь иммуноглобулины. Вот почему медиатор, выделяемый Т-хелпером, называют индуктором иммунопоэза. Одновременно В-лимфоцит получает антигенную информацию от макрофага, который захватывает антиген, перерабатывает его и передает В-лимфоциту.

Таким образом, для обеспечения иммунологических реакций необходима кооперация деятельности трех основных типов клеток: В-лимфоцитов, макрофагов и Т-лимфоцитов. Механизм этой кооперации можно представить следующим образом. Молекулы антигена соединяются с иммуноглобулиновыми рецепторами Т-лимфоцитов (хелперов) и в комплексе с ними отделяются от клетки. Происходит как бы снятие рецепторов с поверхности Т-лимфоцитов. В образованном комплексе рецептор–антиген на свободном конце находятся Fc-фрагменты тяжелых цепей иммуноглобулинов. На цитолемме макрофага имеются специальные рецепторы, способные присоединять Fc-фрагменты. Макрофаги после переработки захваченных антигенов передаютих В-лимфоциту. Передача большого количества переработанных макрофагом антигенов обеспечивает активацию В-лимфоцитов в направлении образования плазмоцитов, вырабатывающих специфические антитела на конкретный антиген. Плазматические клетки могут образовываться и при отсутствии антигенов. Но в этом случае необходимо наличие индукторов иммунопоэза, вырабатываемых Т-лимфоцитами. Тогда сформировавшиеся плазмоциты синтезируют неспецифические гаммаглобулины. Действие антигенов в отсутствии индуктора иммунопоэза вызывает гибель части лимфоцитов и появление невосприимчивости к данному антигену (толерантность). Без Т-хелперов В-клетки утрачивают способность формировать антителообразующие клетки.

Активация В-клеток состоит из двух фаз: пролиферации и дифференцировки. В результате пролиферации увеличивается число клеток, способных реагировать с введенным в организм чужеродным антигеном. Значение пролиферации велико, поскольку в неиммунном организме очень мало В-клеток, специфичных для любого из отдельных антигенов. Пролиферация имеет два последствия: (I -) увеличение числа клеток, способных немедленно дифференцироваться в антителообразующие клетки и (2 -) накопление В-клеток, во многом похожих на исходные клетки-предшественники. Это обеспечивает при повторной иммунизации иммунологический ответ большей силы, чем при первичном ответе. Иначе говоря, увеличение числа предшественников ведет к появлению иммунологической памяти. Пролиферативная фаза В-клеточного ответа находится под управлением продукта Т-клеток, называемого фактором роста В-клеток.

Часть клеток, пролиферирующих под действием антигена, дифференцируются в антителообразующие (АОК) – плазматические клетки. Для плазматических клеток характерна высокая скорость синтеза и секреции антител.

Важным достижением иммунологии является признание центральной роли тимуса как места пролиферации и дифференциации предшественников Т-лимфоцитов. Потомки стволовых клеток, коммитированные к дифференциации в Т-лимфоциты – протимоциты, поступают в тимус из костного мозга и под влиянием тимического микроокружения дифференцируются первоначально в незрелые тимические лимфоциты, для которых характерно появление особых дифференцировочных антигенов, высокая чувствительность к цитотоксическому действию больших доз глюкокортикоидов. В ходе дальнейшей дифференцировки образуются зрелые кортизонрезистентные Т-лимфоциты. Такие клетки составляют 5-15% тимоцитов. Тимусзависимые лимфоциты, как и В-лимфоциты, образуются из стволовых клеток кроветворной ткани. Предшественники Т-лимфоцитов поступают в тимус, претерпевают там дифференцировку и выходят из тимуса в виде клеток с различными функциями. Часть из них опосредует важные регуляторные функции, в частности, может "помогать" (хелперы) или "подавлять" (супрессоры) развитие иммунного ответа, в том числе образование антител. Другие Т-лимфоциты выполняют эффекторные функции, например, вырабатывают растворимые вещества, запускающие разнообразные воспалительные реакции, или осуществляют прямое разрушение клеток, несущих на себе антигены. В соответствии с этим различают Т-хелперы (Тh1,Th2), Т-супрессоры (Ts), Т- цитотоксические (киллеры, или Tctl), а также Т-клетки, участвующие в реакции замедленной гиперчувствительности и связанных с нею иммунологических явлениях.

На зрелых Т-клетках выделяют антигенные рецепторы (TCR). В одном из последних руководств по иммунологии описывается два типа таких рецепторов, определяющих функциональные свойства Т-лимфоцитов: TCR-1 и TCR-2. TCR-2 - это гетеродимер, состоящий из двух полипептидных цепей (альфа и бета), соединенных дисульфидным мостиком. TCR-1 структурно подобен, но состоит из гамма и дельта полипептидов. Оба рецептора ассоциированы с комплексом из пяти полипептидов, образуя Т-клеточный рецепторный комплекс. Примерно 90-95% Т-клеток периферической крови экспрессирует TCR-2, а оставшиеся 5-10% являются TCR-1+.

Функциональное значение каждой группы клеток описывают следующим образом. Среди TCR-2+ Т-клеток выделяют Т-хелперные лимфоциты (Th) и другую категорию, которая, главным образом, является цитотоксической (Tctl).

Т-хелперные лимфоциты (TCR-2+) подразделяются на две субпопуляции на основе секреции цитокинов: Th1-субпопуляция секретирует интерлейкин-2 (IL-2), гамма-интерферон; Th2-субпопуляция продуцирует IL-4, IL-5, IL-6, IL-10. Th1-клетки являются посредниками проявления цитотоксичности и местных воспалительных реакций при вирусных, бактериальных и паразитарных заболеваниях. Th2-клетки стимулируют пролиферацию и антителообразование В-лимфоцитами, таким образом определяя напряженность гуморального иммунного ответа.

T-цитотоксические лимфоциты подразделяются на специфические функциональные субпопуляции. Первая субпопуляция продуцирует IL-2 в ответ на активацию, а другая субпопуляция реагирует на IL-2, но не производит его.

Следует указать и на роль вспомогательных клеток, в частности, макрофагов, в иммунном ответе. В крови макрофагальную функцию выполняют моноциты. Формирование зрелых моноцитов происходит в костном мозге из КОЕс через стадию промоноцита.

На долю ЕК-клеток (естественные киллеры, или NK – натуральные киллерные клетки) приходится около 15% циркулирующих лимфоцитов, они не экспрессируют ни TCR, ни BCR антигенные рецепторы. ЕК относятся к неспецифическим факторам иммунной системы, их активность направлена против чужеродных или собственных клеток, измененных вирусами, химическими веществами или трансформированных в опухолевые клетки.

ЕК имеют костномозговое происхождение и формируются из недифференцированных костномозговых предшественников, обладающих свойствами супрессорных клеток. Образование зрелых ЕК происходит при участии ИЛ-1, продуцируемого макрофагами, и ИЛ-2 Т-лимфоцитов. Дифференцировочным сигналом для генерации ЕК служит альфа-интерферон, основным местом дифференцировки – селезенка. Зрелые ЕК, как и их предшественники, регистрируются не только в костном мозге и селезенке, но и в миндалинах, лимфатических узлах, лимфоидных образованиях кишечника, крови, присутствуют ЕК и в печени.

Необходимо отметить, что в процессах дифференцировки ЕК еще очень много неясного. Интерес исследователей к этим клеткам усилился в начале 80-х годов. Тогда было установлено, что естественные киллеры отличаются от остальных лимфоцитов не только функционально, но и морфологически. Благодаря последнему качеству они были даже отнесены в особый разряд клеток лимфоидно-макрофагального ряда – большие гранулярные лимфоциты. Эта субпопуляция является объектом научного изучения сотрудников нашей кафедры и ей мы уделим немного большее внимание.

В соответствии с данными I.Roitt et al. все лимфоидные клетки подразделяются по морфологическому признаку на две категории – малые лимфоциты и большие гранулярные лимфоциты. В 1980 году при цитологическом исследовании фракции лимфоцитов низкой плотности, обладающих естественной киллерной активностью удалось зарегистрировать клетки с очень характерной структурой. Это были довольно крупные клетки с обильной светло-голубой цитоплазмой, содержащие азурофильные гранулы и получившие название больших гранулярных лимфоцитов, или БГЛ.

На электронограммах БГЛ богаты митохондриями, бедны эндоплазматическим ретикулумом, имеют относительно низкое нуклеоцитоплазменное соотношение по сравнению с другими лимфоцитами. Ядро хорошо различимо, почковидной формы, богато хроматином, концентрирующимся вокруг ядерной мембраны. Аппарат Гольджи с производными вакуолями локализуется с вогнутой стороны ядра, имеются трубчатые везикулы. Наиболее характерный признак – темные цитоплазматические гранулы, имеющие четкую мембрану. Число и размер гранул варьируют – от нескольких крупных зерен до значительного количества мелких или пылевидных.

Функционально и фенотипически БГЛ неоднородны, имеют они также различия по полу и возрасту. Однако до настоящего времени наиболее представительной популяцией среди них считают клетки с естественной киллерной активностью.

Благодаря своим миграционным способностям и цитолитическим свойствам, естественные киллеры – одна из наиболее ранних линий обороны, мобилизуемых организмом против инфекционных агентов и опухолей. Подтверждение этому дает, например, тот факт, что у 85% людей, иммунодефицитных по ЕК, наблюдаются спонтанные лимфомы. Отмечена корреляция между уменьшением ЕК-активности и метастазированием опухоли.

Защитное действие ЕК реализуется и при вирусных инфекциях. Установлена зависимость между вирусной репликацией и ЕК-активностью, выявлена корреляция между уровнем ЕК-цитотоксичности, с одной стороны, и клинической стадией, формой инфекции, возможностью развития вирусной персистенции – с другой. Роль ЕК при СПИДе заключается в способности этих клеток осуществлять цитолиз неинфицированных антигенстимулированных Т-хелперов после адсорбции на их поверхности гликопротеида вируса СПИДа. Зарегистрированы антибактериальный и противогрибковый эффекты ЕК.

Не менее важна для организма и регуляторная функция ЕК. Они могут проявлять цитотоксичность в отношении нормальных фибробластов, клеток костного мозга, эмбриональных тимоцитов и т.д. Эти свойства позволяют ЕК осуществлять контроль за цитодифференцировкой в организме, участвовать в регуляции гемопоэза, в частности, эритропоэза и мегакариоцитопоэза.

Из иммунологических эффектов ЕК можно отметить их регуляторное влияние на цитотоксические Т-лимфоциты, Т-супрессоры. Клетки с естественной киллерной активностью могут участвовать в процессах дифференцировки и функционирования зрелых В-лимфоцитов. Данные о механизме такого участия противоречивы, поскольку свидетельствуют как о возможном супрессивном В-клеточном эффекте ЕК, так и об их способности стимулировать IgG-синтез. Благодаря названным иммуномодулирующим свойствам ЕК играют превентивную роль при аутоиммунных расстройствах.

Таким образом, можно выделить:

Иммунокомпетентные клетки: Т-лимфоциты: Тh (Th1,Th2), Ts, Tctl;

В-лимфоциты: В-лф, АОК;

ЕК (NK).

Антигенпрезентирующие клетки–

макрофаги крови (моноциты) – презентируют АГ, участвуя в развитии гуморального иммунного ответа (ГИО) через Th2.

Нефагоцитирующие А-клетки (клетки Лангерганса, вуалевидные клетки, отростчатые клетки, дендритные клетки, тканевые макрофаги) –играют антигенпрезентирующую роль для развития клеточного иммунного ответа (КИО) через Тh1, Tctl, EK.

Вспомагательные клетки – тучные клетки, базофилы, тромбоциты – участвуют в развитии воспалительной реакции.

КОРОЗІЯ МЕТАЛІВ. МЕТОДИ ЗАХИСТУ ВІД КОРОЗІЇ
Деформаційні манометри
Промышленность; теплоэнергетика; нефте и газопереработка; транспорт
Понятие о морально-психологическом состоянии личного состава подразделения, части
Питання 1. Поняття законності та її основні принципи в процесі забезпечення режиму виконання і відбування покарання в установах виконання покарань.
Препараты, для которых необходимо знание доз
Цели и задачи преподавания курса «Политология». Ее место в учебном процессе.
Раздел II. Порядок организации питания детей и сотрудников
Порядок и последовательность вычислений.
Тема 14. Особенности прикладного исследования в социальной психологии
Д12.Особа як суб’єкт конст права в ЗК
Локальна вібрація – вібрація, яка передається через руки працівників під час контакту з обладнанням.
Билет Анализ состояния и использования основных средств
Бессоюзные подчинения в определительных
Капитальный ремонт автомобильных дорог.
WARUM DEUTSCH LERNEN
Часть 1 статьи 78 - изложена в новой редакции
Чистое ходовое время 8 часов.
Стаття 213. Особи, які мають переважне перед іншими право на усиновлення дитини
Управління державним боргом
Определение количества оборудования по операциям и их загрузка
ВИБІР ВАРІАНТА ЗАВДАННЯ ТА ПОРЯДОК ВИКОНАННЯ І ВИМОГИ ДО ОФОРМЛЕННЯ ЛАБОРАТОРНИХ РОБІТ
Суттєво
Главная Страница